Pemeriksaan HER2 pada Ca Mammae

Pendahuluan

Pada sel normal, proliferasi dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut proto-onkogen. Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi onkogen, yaitu gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya pertumbuhan sel neoplastik. Protein yang dihasilkan oleh onkogen disebut onkoprotein. Efek dari aktivasi onkogen salah satunya adalah produksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna sehingga pertumbuhan akan terjadi terus menerus walaupun tidak ada rangsangan dari luar. Salah satu contoh produksi reseptor pertumbuhan tersebut adalah HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2).^1,2

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

HER2 (HER-2/neu, erbB2) merupakan anggota family erbB/HER dari reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER2. Gen HER2 merupakan proto-onkogen yang ditemukan pada kromosom 17 dan berfungsi sebagai reseptor membran sel. Gen HER2 mengkode glikoprotein transmembran 185-kDa yang memiliki aktivitas intrinsik protein tirosin kinase. HER family berperan penting untuk mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel. Gen HER2 berperan dalam regulasi pertumbuhan, proliferasi dan pembelahan sel normal, namun mengekspresikan reseptor di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Reseptor HER2 terdiri atas domain ekstraseluler, domain transmembran, dan domain intraseluler.^1,2,3

Mekanisme Kerja

Reseptor HER2 dianggap sebagai orphan receptor karena tidak memiliki ligan spesifik sehingga tidak dapat dikenali dan diaktifkan oleh ligan EGF. Sedangkan, reseptor dari anggota family HER lainnya memiliki ligannya masing-masing. Namun, reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer. Bentuk heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2 dengan berbagai reseptor lain dalam family HER, sehingga membentuk kompleks reseptor heterodimer. Oleh karena itu, ligan (EGF) akan mengikat kompleks reseptor heterodimer pada permukaan sel sehingga menyebabkan aktivasi protein intrinsik dari tirosin kinase. Hasilnya adalah transmisi sinyal growth factor akan melewati membran sel menuju bagian intraseluler dari nukleus, sehingga akan mengaktifkan gen HER2.⁴

Hubungan HER2 dengan Kanker Payudara

Semua sel epitel yang normal mengandung 2 kopi gen HER2 dan mengekspresikan reseptor HER2 di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama transformasi onkogenik, jumlah gen HER2 meningkat sehingga menyebabkan peningkatan transkripsi mRNA dan peningkatan jumlah reseptor HER2 di permukaan sel. HER2 onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya amplifikasi dari gen tersebut. Selain itu, juga berperan dalam tumorigenesis dan metastatis. Ekspresi gen HER2 yang menyimpang ini dijumpai diberbagai macam kanker, namun lebih dipelajari pada kanker payudara.^1,2,3

Amplifikasi gen HER2 pada kanker payudara diperkirakan 20-30%. Peningkatan ekspresi gen HER2 menyebabkan peningkatan proliferasi, metastasis, dan menginduksi angiogenesis dan anti-apoptosis. Aktivasi gen HER2 memerlukan heterodimer dengan reseptor dari family HER lainnya. Namun, homodimer atau heterodimer reseptor dari family HER2 memiliki perbedaan tingkat stimulasi mitogenik. Kompleks reseptor heterodimer HER2 dengan HER 3 merupakan kompleks reseptor yang sering ditemukan pada sel kanker.¹

Pemeriksaan HER2 pada Kanker Payudara

Uji laboratorium untuk memeriksa HER2 dilakukan untuk menentukan perencanaan terapi. Pemeriksaan HER2 dapat dibagi menjadi 2, yaitu:^2,5

Pengukuran Jumlah Gen HER2

Saat ini terdapat beberapa teknik yang digunakan untuk mengukur jumlah kopi gen HER2, yakni Quantitative PCR, analisis Southern blot, dan Fluorescence in situ Hybridization (FISH). Delesi gen HER2 dapat terjadi pada kanker payudara. Berlebihannya ekspresi protein dapat dihubungkan dengan amplifikasi dari gen HER2 yang terjadi kurang lebih satu per tiga dari fase invasi dan dua per tiga pada fase in situ karsinoma.

Pemeriksaan Imunohistokimia

Adapun tes lain yang digunakan, yaitu imunohistokimia (IHC) untuk mengukur ekspresi protein HER2. Pemeriksaan ini dilakukan untuk mendeteksi produk sel oleh antibodi. Pengikatan antibodi dapat menggunakan label fluoresensi. IHC secara khusus disesuaikan untuk mendeteksi protein HER2 menggunakan antibodi spesifik. Pemeriksaan IHC menggunakan antibodi-antibodi yang afinitas pengikatannya berbeda-beda dan spesifisitas epitope yang berbeda-beda pula. Oleh karena itu, hasil yang didapatkan berupa perbedaan tingkat ekspresi protein HER2.

Terapi dan Pengobatan

Karena pada sel kanker terjadinya amplifikasi gen HER2, maka diperlukan terapi untuk mem-block ekspresi dan fungsi HER2. Terapi yang digunakan adalah memasukkan antisense oligonukleotida pada sel dan menghambat aktivitas kinase dari reseptor HER2 dengan chemical inhibitor.² Sel kanker payudara yang mengekspresikan protein secara berlebihan dapat dihambat dengan antibodi monoklonal anti-HER2 yang lebih menunjukkan peran gen atau reseptor pada HER2 onkogen. Antibodi tersebut merupakan antibodi Trastuzumab (Herceptin). Trastuzumab bekerja efektif hanya pada sel kanker payudara yang memiliki reseptor HER2 berlebihan. ⁶

Mekanisme Kerja Trastuzumab

Trastuzumab merupakan antibodi monoklonal yang ditargetkan pada reseptor ekstraseluler tirosin kinase HER2. Pada awalnya sebagian pasien kanker payudara metastasis yang diberikan trastuzumab akan memberikan resistensi dalam waktu satu tahun inisiasi pengobatan. Trastuzubam bekerja dengan cara mengurangi sinyal yang dimediasi HER2 melalui PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) dan MAPK (mitogen-activated protein kinase). Keefektifan trastuzumab juga bergantung pada kemampuannya untuk merangsang respon imun. Trastuzumab dapat meningkatkan apoptosis sel kanker payudara melalui ADCC (antibody-dependent celullar cytotoxicity).⁶

Manfaat Terapi

Manfaat dari pemberian trastuzumab adalah dapat meningkatkan ketahanan hidup penerita kanker payudara.⁶

Referensi

1. Gray MJ, Gallick GE. The Role of Oncogene Activation in Tumor Progression. Mechanisms of Oncogenesis. USA: Springer. 2010. Pg 19-22

2. Grushko TA, Olopade OI. Genetic Markers in Breast Tumors with Hereditary Predisposition. Principle of Molecular Oncology.3^rd Ed. New Jersey: Humana Press. 2008. Pg 85-93.

3. MEDCEU. Breast Cancer and HER2. Available on:

http://yenoh93.medceu.com/index/courses/HER2BreastCancer.htm (20 Apr. 2011)

4. Brennan PJ, Kumogai T, Berezov A, Murali R, Greene MI. HER2/Neu: Mechanisms of Dimerization/Oligomerization. 2000. Available on:

http://www.nature.com/onc/journal/v19/n53/full/1203967a.html

5. Dressler LG, Thor AD. HER2 Testing: Laboratory, Technical and Clinical Considerations. HER2: Basic Research, Prognosis and Therapy. Amsterdam: IOS Press. 2000. Pg. 77-87

6. Nahta R, Esteva F. HER2 Therapy: Molecular Mechanisms of Trastuzumab Resistance. 2006. Available on: http://breast-cancer-research.com/content/8/6/215 (20 Apr. 2011)